.RU

Раздел 3.4. Рестриктивная кардиомиопатия - Курс лекций Минск, 2004 удк ббк б 24


Раздел 3.4. Рестриктивная кардиомиопатия

Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) объединяет два забо­левания, которые ранее описывались самостоятельно: фибропластический париетальный эндокардит Леффлера и эндомиокардиальный фиброз. Эндомиокардиальный фиброз наиболее распространен в тропических районах, фиб­ропластический париетальный эндокардит Леффлера—в зоне уме­ренного климата. Поводом для объединения этих заболеваний в одну группу послужило наличие общих гемодинамических нарушений – развития диастолической дисфункции.

^ Этиология РКМП как и других форм кардиомиопатии, не ус­тановлена. Большинство исследователей придерживают­ся унитарной теории, базирующейся на установлении факта токси­ческого воздействия дегранулированных форм эозинофилов на эн­докард и миокард. Токсический эффект проявляется за счет дей­ствия ферментов (пируватдегидрогеназы и 2-оксиглютаратдегид-рогеназы) на дыхательный цикл в митохондриях. Кроме того, от­мечается повышенная чувствительность эндомиокарда к воздей­ствию эозинофилов. Гиперэозинофилия, дегрануляция эозинофи­лов и повреждающее действие на эндокард и миокард могут быть обусловлены нарушением питания, в частности повышенным пот­реблением продуктов, содержащих серотонин (бананы), недоста­точным содержанием белка в пище, гиповитаминозом, паразитар­ными инфекциями, сопровождающимися гиперэозинофилией, им­мунологическими нарушениями.

Независимо от причин гиперэозинофилии морфологически вы­деляют три стадии развития патологического процесса. Некроти­ческая стадия продолжается в среднем до 5 недель; отличается наличием миокардита и обилием эозинофилов в миокарде. Тромботическая стадия развивается, если болезнь продолжается в тече­ние 10 месяцев; характеризуется некоторым утолщением эндокар­да, выраженным тромбозом, обратным развитием воспалительной инфильтрации миокарда, некрозами миокардиоцитов и обтурацией тромбами мелких сосудов. Через 24 месяца наступает стадия фиб­роза.

При РКМП возможно поражение одного или обоих желудочков. Правожелудочковое поражение встречается у 11—30% больных, левожелудочковое—у 10—38%, сочетанное—у 50—70%. Пора­жение сердца характеризуется значительным, до нескольких мил­лиметров, утолщением эндокарда (наиболее часто в области вер­хушки, путей притока и частично путей оттока из левого желудоч­ка). Возможно поражение митрального клапана в виде прорастания задней створки фиброзной тканью. Фиброзная ткань прорастает в миокард, иногда достигая перикарда. По мере прогрессирования болезни верхушка сердца подтягивается к атриовентрикулярным клапанам, приводя к облитерации полости желудочка. Под обли­терацией в данном случае понимают уменьшение полости желу­дочка, вызванное наличием органической причины.

Для РКМП характерно образование тромбов в полостях желу­дочков. Иногда выявляются утолщение перикарда и перикардиальный выпот. Гистологические исследования позволяют обнаружить утолщение эндокарда, слой коллагеновых волокон, расположенный под тромбом или отложениями фибрина, зону грануляционной тка­ни, представленной рыхлой соединительной тканью с расширен­ными кровеносными сосудами и воспалительными клетками, среди которых встречаются и эозинофилы. Достаточно часто встречают­ся участки кальцификации эндокарда. В миокарде определяются признаки гипертрофии миокардиоцитов, иногда участки воспали­тельной инфильтрации и различной степени выраженности процес­сы дегенерации.

^ Клиническая картина и диагностика. Клиническая картина РКМП зависит от локализации патологического процесса. Гемодинамические изменения, формирующие клиническую кар­тину, связаны с нарушением диастолической функции сердца и раз­личной степенью выраженности атриовентрикулярной регургитации. На поздних этапах развития заболевания они могут ослож­ниться перикардитом и снижением насосной функции сердца. При доминирующем правожелудочковом типе повышается конечное диастолическое давление в правом желудочке при неизмененном давлении в легочной артерии. Градиент давления правый желудо­чек — легочная артерия приводит к диастолическому току крови через клапан легочной артерии, увеличению нагрузки на правое предсер­дие и затруднению притока крови в правое предсердие с развитием клиники правожелудочковой недостаточности.

При правожелудочковых поражениях встречаются следующие жалобы:

При осмотре выявляются:


Границы сердца значительно не смещены. Может от­мечаться небольшое ослабление I тона над верхушкой, рано по­является Ш тон. Систолический шум трикуспидальной недостаточ­ности выслушивается не всегда вследствие ригидности миокарда и нарушения напряжения стенки желудочка. Правожелудочковые варианты поражения сопровождаются си­нусовой тахикардией, пароксизмами мерцательной аритмии, пос­тоянной мерцательной аритмией.

При левожелудочковых поражениях повышение конечного диастолического давления и митральная регургитация способствуют формированию легочной гипертензии. Пациенты жалуются на одышку, кашель, приступы удушья. При осмотре выявляется циа­ноз. Границы сердца смещены преимущественно вверх, выслуши­ваются ослабление 1 тона над верхушкой, акцент II тона над легоч­ной артерией, патологический Ш тон, систолический шум митраль­ной регургитации. Возможно развитие синусовой тахикардии или мерцательной аритмии.

При сочетанных поражениях клиническая картина складывает­ся из признаков поражения обеих камер сердца, но правожелудочковое поражение часто превалирует. При любых вариантах заболевания возможно накопление выпота в полости перикарда, утяже­ляющее течение заболевания.

В зависимости от ведущего патологического синдрома выделя­ют особые формы эндомиокардиального фиброза:

При лабораторном обследовании можно выявить эозинофилию и дегранулированные эозинофилы в периферической крови. Дру­гие изменения неспецифичны.

ЭКГ-изменения при правожелудочковых формах характеризу­ются:

При левожелудочковых поражениях вы­являются:

Рентгенологически правожелудочковые поражения проявля­ются выбуханием правого предсердия, олигемией, левожелудочковые—гипотрофией левого желудочка, застоем в малом круге кро­вообращения, при калыцинозном типе в области верхушки и путей оттока может возникать линейная кальцификация.

Ультразвуковое исследование сердца при РКМП позволяет вы­явить утолщение эндокарда, приводящее к уменьшению полости желудочка, и косвенные признаки: парадоксальное движение пе­регородки при правожелудочковых вариантах, М-образную форму межжелудочковой перегородки при левосторонних вариантах, рас­ширение путей оттока из правого желудочка, расширение правого предсердия, аномальные эхосигналы от задней створки митраль­ного клапана.

Лечение. Проводится хирургическое и терапевтическое ле­чение. Хирургическое лечение заключается в иссечении плотной фиброзной ткани и протезировании клапанов при наличии показа­ний. Противопоказаниями для оперативного лечения служат пери­кардит, активность заболевания, определяемая по уровню гиперэозинофилии, рецидивирующий асцит.

Целью терапевтического лечения является уменьшение признаков недостаточности кровообращения. На ранних этапах заболевания при наличии гиперэозинофилии приме­няются глюкокортикоидные гормоны. Преднизолон назначают в дозе 40—50 мг с последующим переводом на поддерживающую терапию в дозе 10 мг.

Прогноз при раннем установлении диагноза относительно бла­гоприятен, хирургическое лечение при сформировавшемся фибро­зе позволяет продлить жизнь больных.

^ Раздел 3.5 Аритмогенная дисплазия правого желудочка

Аритмогенную дисплазию правого желудочка (АДПЖ) рассматривают как первичное поражение миокарда правого желудочка, характеризующееся замещением миоциотов жировой или фиброзно-жировой тканью. Детальное описание данной формы кардиопатии было сделано в 1977 году G. Fontain. Наряду с наиболее распространенным названием АДПЖ встречаются синонимы: аневризма правого желудочка, липоматоз сердца, дилатационная кардиопатия правого желудочка. Частота в популяции колеблется от 1: 3000 до 1:10 000.

Этиология данной формы кардиопатии не установлена. Исследуется возможность генетической обусловленности заболевания, поскольку до 18% случаев приходится на семейные формы. Изучается влияние перенесенной вирусной или бактериальной инфекции, влияние химических факторов, физического перенапряжения.

Морфологическое исследование позволяет выявить поражение миокарда в области выходного тракта правого желудочка, верхушки и зоны трехстворчатого клапана. Эта зона получила название «треугольника дисплазии». В процессе развития болезни миокард правого желудочка истончается, а его полость дилатируется. Постепенно могут развиваться аневризмы правого желудочка.

Микроскопическая картина мозаична. В препаратах встречаются:

Патогенез АДПЖ связан с развитием дезорганизации сердца, нарушением проведения импульсов в зонах фиброзно-жирового перерождения, что приводит как к созданию условий для возникновения нарушений ритма, так и снижения сократительной способности сердца.

^ Клиника и диагностика. Выделяют несколько клинически значимых форм заболевания.

Первая форма характеризуется патологическими изменениями миокарда правого желудочка в сочетании с правожелудочковыми аритмиями. Выявляется в различных возрастных группах. Пациенты предъявляют жалобы на слабость, утомляемость, перебои в работе сердца, сердцебиение, головокружение, обморочные состояния, признаки правожелудочковой недостаточности. Пациенты с подобной клинической картиной представляют группу риска внезапной смерти. К факторам, увеличивающим этот риск, относят:

Для второй клинической формы характерны правожелудочковые аритмии в виде желудочковой экстрасистолии, рецидивирующих пароксизмов желудочковой тахикардии, эпизодов фибрилляции желудочков. Она встречается реже, чем первая.

Третья форма проявляется изменениями правого желудочка, характерными для АДПЖ, без нарушений ритма. Она чаще всего выявляется при обследовании семей пациентов, страдающих первой формой АДПЖ..

При проведении ЭКГ-исследования выявляются неспецифические изменения:

При проведении холтеровского мониторирования возможна регистрация не выявленных на ЭКГ покоя эпизодов пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», фибрилляции желудочков.

Ультразвуковое исследование сердца выявляет дилатацию правого желудочка, дискинезию или гипокинезию его стенок, локальные аневризмы правого желудочка, снижение фракции выброса, признаки недостаточности трехстворчатого клапана.

Радиоизотопная вентрикулография выявляет сегментарные нарушения сократимости, дилатацию правого желудочка.

Электрофизиологическое исследование позволяет выявить аритмогенные зоны и контролировать адекватность антиаритмической терапии.

При проведении эндомиокардиальной биопсия выявляется фиброзно-жировая перестройка миокарда. Если в двух взятых образцах выявляется более 20% жировой ткани, диагноз считается достоверным. Если процент жировой ткани колеблется от 5 до 20% - определяется высокий риск данной патологии.

Лечение направлено на профилактику и устранение аритмий, хронической сердечной недостаточности. Наиболее часто используется кордарон, соталол, дигоксин при тахисистолической форме трепетания предсердий. При развитии признаков хронической сердечной недостаточности возможно назначение диуретиков.

Наряду с медикаментозным, применяются хирургические методы лечения. К ним относятся:

Исходы АДПЖ по данным опубликованных исследований характеризовались 77% выживаемостью за 11 лет наблюдения за 22 пациентами:

Причиной летальных исходов у 3 больных была внезапная смерть, у 4 – правожелудочковая недостаточность.


Раздел 4. Инфекционный эндокардит


4.1. Определение, этиология, патогенез

Инфекционный эндокардит (ИЭ) — воспалительное заболевание, возникающее в ре­зультате инфекционного поражения эндокарда, сопровождающееся бактериемией и развитием патологических процессов в различных органах и системах организма.

В соответствии с рекомендациями Европейского Общества Кардиологов (ESC Guidelines, 2004) ИЭ определяют как эндоваскулярную микробную инфекцию внутрикардиальных структурных поверхностей, попавшую из крови, включающую поражение крупных внутригрудных сосудов и внутрисердечных структур.

В зависимости от локализации первичного очага инфекции выделяют:

Термин ИЭ применяется с 1966 г. вместо ранее употреблявшихся терминов "бактериальный" и "за­тяжной септический" эндокардит.

В соответствии с МКБ Х ИЭ относится к классу IX «Болезни системы кровообращения» (I 00 - I 99). В этом классе рубрика I 33.0 включает острый и подострый эндокардиты, при необходимости идентифицировать инфекционный агент используются дополнительные коды В 95 – В 97.

Этиология ИЭ многообразна. Выявлено более 120 различных микроорганизмов, способных привести к разви­тию патологического процесса. На протяжении второй половины ХХ века этиология ИЭ изменилась.

В 50-е годы основным возбудителем заболевания были зеленящие стрептококки (Str. viridans). Эти микроорганизмы вызыва­ли до 90% всех случаев ИЭ. Позже значимость стрептокок­ков в развитии заболевания снизилась. По данным различных ав­торов, число стрептококковых эндокардитов составляет 25—45%. Наиболее часто, по-прежнему, выделяется зеленящий стрептококк. Одновременно с этим описаны случаи заболевания, вызванные β-гемолитическим стрептококком. К факторам, способствующим проникновению возбудителя в организм относят: тонзиллит, фарингит, удаление зуба, хирургические вмешательства. Нарастает этиологическая роль Str. bovis, представителя зеленящих стрептококков, обитающих в желудочно-кишечном тракте, особенно при эндокардитах, возникающих на фоне заболеваний толстого кишечника - опухоли, колиты.

Возбудителями ИЭ могут быть условно-патогенные микроорганизмы - энтерококки ( Str. fecalis), являющиеся представителями нормальной микрофлоры ротовой полости и кишечника. Предрасполагающими к развитию ИЭ данной этиологии факторами являются инфекции и оперативные вмешательства на органах мочеполового тракта, заболевания пищеварительного тракта. Энтерококковые эндокардиты встречаются в 10-18% случаев заболеваний с установленным возбудителем.

До 30—40% увеличилось количество стафилококковых эндо­кардитов, вызываемых преимущественно золотистым и белым ста­филококками (Staph. aureus, albi), увеличивается частота выделения коагулазонегативных стафилококков (Staph. epidermidis, lugdunensis). Повышение роли стафилококков как возбудителей ИЭ связывают с из­менением их биологических свойств в результате бесконтрольного назначения антибиотиков, снижением активности иммунной систе­мы, увеличением количества оперативных вмешательств на сердце и крупных сосудах.

Возбудителями ИЭ могут быть также грамотрицательные бактерии (10%): кишечная па­лочка, протей, псевдомонады, клебсиеллы. Среди причин увеличения эндокардитов, вызываемых этими микроор­ганизмами, нарастание количества диагностических и ле­чебных манипуляций на органах мочеполового тракта, приводя­щих к возникновению эпизодов бактериемии. Наиболее часто диагностируются псевдомонадные эндокардиты (P. aeroginosa). Подобные эндокардиты с поражением правых отделов сердца, развиваются у наркоманов, при наличии таких входных ворот инфекции как заболевания желудочно-кишечного тракта, ожоги, инфицированные раны.

У пожилых людей, у больных страдающих хроническим алкоголизмом, хроническими заболеваниями бронхолегочной системы встречаются пневмококковые эндокардиты.

К типичным возбудителям современного ИЭ относят бактерии группы HACEK, включающей Haemophilus spp., Actinobacillus, Cardiobacterium hominis, Eikenella spp., Kingella kinge.

Постепенно увеличивается количество эндокардитов, вызыва­емых патогенными грибами рода Candida, Aspergillus, Histoplasma (2—10%). К факторам риска развития эндокардитов этой этиологии относятся кардиохирургические вмешательства, внутривенная наркомания, длительно стоящие внутривенные катетеры.

Данные о значимости других микроорганизмов в развитии ИЭ единичны. Определенное значение придается гонококкам, листериям, риккетсиям, ви­русам.

Известны случаи, когда эндокардит развивался вследствие воздействия ассоциации возбудителей.

Патогенез ИЭ. Проникновение воз­будителя в кровь возможно извне или из хронических очагов ин­фекции, расположенных в ротовой полости, органах дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем. Медицинские диагностические и лечебные манипуляции в условиях существова­ния очаговой инфекции могут вызывать эпизоды бактериемии.

Частота бактериемии при различных медицинских диагностических и лечебных манипуляциях впервые описана F. Lowy, L. Steigbegel в 1978 году.

Так, при эк­стракция зубов она встречается в 61—85% случаев, профилактическом лечении зубов 0—28%, чистке зубов - 0—26%, назотрахеальной интубации - 16%, эндоскопии - 8%, сигмоскопии - 10%, ирригоскопии - 11%, биопсии печени - 14%, катетеризации мочеиспускательного канала – 26%, вмешательства в гнойном очаге - 39%.

Наиболее часто возбудитель локализуется на пораженном в резуль­тате врожденных или приобретенных пороков сердца эндокарде.

Определенное значение придается микротравматизации эндо­карда, возникающей вследствие турбулентности тока крови, нару­шений ее реологических свойств, повышения давления, изменений липидного, гормонального спектров сыворотки крови.

Выделяют два варианта ИЭ. Первичный (30% случаев)- возникает на непораженном эндокарде под воздействием высоковирулентной инфекции (стафилококки, грамотрицательные микроорганизмы, грибы).

Вторичный (70% случаев) - разви­вается на клапанах или эндокарде, пораженных в результате врож­денных или приобретенных пороков сердца. Наиболее часто пато­логический процесс локализуется на аортальном клапане, на вто­ром месте по частоте поражения находится митральный клапан, затем идут трикуспидалъный и клапан легочной артерии. Имеется определенное сродство того или иного возбудителя к различным сердечным клапанам. Среди врожденных пороков сердца ИЭ наиболее часто осложняет течение дефекта межжелудочковой и межпредсердной перегородок, открытого артериального протока.

Патогенез ИЭ - многоэтапный процесс. Неповрежденный эндокард устой­чив к воздействию инфекционных агентов. В случае микро- или макротравматизации эндокарда, внутрисердечного или внутрисосудистого эндотелия происходит отложение тромбоцитов и фиб­рина в зоне повреждения с образованием тромботических вегета­ции (абактериальный тромботический эндокардит).

При возникновении бактериемии, вирусемии, развивающейся при повреждении кожных покровов и слизистых оболочек микроорганизмы адгезируют на тромботических вегетациях и формируют внутрисердечный или внутрисосудистый очаг инфекции. Здесь происхо­дит размножение возбудителей и выброс их в пе­риферическое сосудистое русло. После внедрения микроорганиз­мов в ткань эндокарда происходит дополнительное отложение тромбоцитов и фибрина в этой зоне, что в определенной мере ог­раничивает контакт возбудителя с внутренней средой организма и препятствует проникновению клеток с фагоцитарной активностью в очаг инфекции. Образовавшиеся наложения рыхлые, непрочные, и микроорганизмы не теряют полностью возможности проникать в периферическое со­судистое русло, различные органы и ткани макроорганизма.

Наличие тромботических, а затем микробных вегета­ций на эндокарде приводит к развитию ИЭ. Формирование локальных очагов инфекции является пусковым механизмом ряда патогенетически значимых процессов. Они характеризуются постоянным поступлением инфекцион­ного агента в кровеносное русло с развитием эпизодов бактерие­мии, вирусемии. К клиническим проявлениям этого этапа болезни относятся:

В последующем происходит местное развитие микробных вегетаций, вызывающее нарушение функции сердца, абсцессы фиброзного клапанного кольца, перикардиты, аневризмы синуса Вальсальвы, перфорацию клапана. В случае отрыва фрагментов микроб­ных вегетаций, попадания их в системный кровоток развиваются периферические эмболии, приводящие к возникновению микотических аневризм и септических инфарктов. Присутствие в системе циркуляции крови антигенов (микроор­ганизмов) и антител к инфекционному агенту, вызывает формирование циркулирующих иммунных комплексов, активизацию провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, 6, 8, фактора некроза опухоли α и его растворимых рецепторов), которые от­ветственны за развитие синдрома системных воспалительных реакций и такие клинические проявления ИЭ, как петехии, узелки Ослера, артрит, гломерулонефрит, миокардит.

Многие исследователи в течении ИЭ выделяют следующие патогенетические фазы:

Выделить фазы ИЭ часто не представляется возможным, так как иммунные изменения име­ются уже на ранних этапах заболевания и вместе с воздействием инфекционного агента участвуют в формировании клинической картины.

4.2. Клиническая картина ИЭ

Начальные проявления заболевания многообразны и неспеци­фичны, зависят от ряда факторов:

Для острых форм характерно быстрое нарастание клинической симптоматики, формирование деструкции клапанов, перфорации створок, тромбоэмболии, прогрессирующая застойная сердечная недостаточность и летальные исходы при отсутствии экстренной кардиохирургической помощи.

Подострое течение характеризуется постепенным развитием клинической симптоматики в сроки от 2 до 6 недель. Отмечается значительное разнообразие симптомов и степени их выраженности. Прогноз при подострых вариантах течения более благоприятен.

Хроническое течение ИЭ, выделенное в ранее созданных классификациях, в настоящее время считается необоснованным.

Для первичного ИЭ, возникающего при воздействии высоковирулентной инфекции на неизмененный эндокард, характерно острое начало заболевания с высокой лихорадкой, интоксикацией, тяжелым общим состоянием больных.

Вторичный ИЭ начинается исподволь, обычно у пациентов с хронической ревматической болезнью сердца, врожденными пороками, протезированными клапанами. Характерно ухудшение общего самочувствия больных, снижение работоспо­собности, повышенная утомляемость, субфебрильная температура. Часто первыми проявлениями болезни могут быть тромбоэмбо­лии сосудов головного мозга, легочной артерии, что ошибочно при­нимается за осложнения, обусловленные нарушениями ритма, мерцанием или трепетанием предсердий у больных с ревматичес­кими пороками сердца. Иногда в начале заболевания возникают стойкие признаки не­достаточности кровообращения, которые могут расцениваться как гемодинамические проявления существовавшего ранее порока сердца. К общим симптомам болезни можно отнести быструю утомляемость, слабость, значительную потерю веса.

Лихорадка, считавшаяся раньше типичным для ИЭ признаком, у части пациентов может во­обще отсутствовать или изменения температуры характеризуется субфебрилитетом с 1—2-дневными эпизодами повышения темпе­ратуры до 39—40 °С.. Варианты температурной реакции зависят от вида возбудителя, характера процесса, особенностей организма больного. Для пациентов пожилого возраста, больных с наличием признаков хронической сердечной, почечной или печеночной недостаточности, истощенных больных типично отсутствие повышения температуры.

Ознобы потрясающего характера, сочетавшиеся с быстрым повышением температуры, достигавшие максимума на ее высоте ее и сменявшиеся обильным профузным потом на фоне снижения температуры были типичным признаком ИЭ. В настоящее время этот признак встречается у 30—40% больных.

Окраска кож­ных покровов типа "кофе с молоком" (Е. Libman, 1910) сейчас встречается нечасто. Отмечаются бледность кожных покровов вследствие постепенно развивающейся анемии, желтушность в ре­зультате сопутствующего гепатита или гемолиза эритроцитов, ци­аноз. Нередко у пациентов с вторичным ИЭ наблюдается изменение ногтевых фаланг: пальцы приобре­тают форму барабанных палочек, ногти — часовых стекол. Важ­ным для диагностики является определение этих признаков в ди­намике заболевания.

Достаточно часто у пациентов, страдающих ИЭ, появляется петехиальная сыпь на коже и слизистых. Петехиальные высыпания с белым центром посередине, определя­емые на конъюнктиве нижнего века и переходной складке — сим­птом Лукина — Либмана, сейчас встречаются менее чем у 50% больных, чаще при длительном и тяжелом процессе у пожилых пациентов. У части больных можно обнаружить узелки Ослера—болезненные округлые образования красноватого цвета, располагающиеся на ладонях, стопах, кончиках пальцев. Причиной возникновения этих узелков считают васкулиты мелких сосудов с сопутствующим им тромбозом, а иногда микробные эмболии. У части пациентов возможно выявление пятен Джейнуэя – мелких эритематозных высыпаний на ладонях и подошвах, а также пятен Рота – овальных геморрагических высыпаний с бледным центром на глазном дне.

У небольшого количества пациентов, страдающих ИЭ, выявляются признаки поражения суставов — артриты или артралгии. Артриты диагностируются у 5% пациентов и характеризуются наличием болевого синдрома, припухлости, по­вышения температуры над областью пораженных суставов. Ар­тралгии встречаются у 30—50% больных и могут возникать в раз­личные периоды болезни.

Поражение опорно-двигательного аппарата относится к ранним проявлениями болезни, которые иногда на несколько месяцев опережают типичную картину поражения эндокарда.

Ведущим клиническим синдромом ИЭ является поражение сердца. Поражаются все три слоя сердца: эндокард, миокард, пери­кард.

При первич­ном ИЭ признаки поражения клапанного эндокарда, появляются в сроки от нес­кольких недель до 2—3 месяцев. Наиболее часто патологический процесс локализуется на аортальном клапане. Увеличивается количество эндокардитов митрального и трикуспидального клапанов, сочетанных поражений нескольких клапанов.

На первых этапах поражении аортального клапана возможно появление систолического шума вдоль левого края грудины, обусловленного стенозированием аортального отверстия образовавшимися тромбоцитарно - бактериальными вегетациями. В последующем появляется протодиастолический шум аортальной регургитации. Шум имеет ду­ющий характер, неинтенсивный, эпицентр звучания — III—IV межреберье слева у края грудины. Причиной формирования аор­тальной недостаточности являются вегетации на створках аорталь­ного клапана, нарушающие процесс их полного смыкания. Появле­ние шума обычно сопровождается ослаблением II тона над аортой и постепенным формированием периферических признаков аор­тальной недостаточности: появлением симптомов Мюссе, Квинке, Ландольфи, снижением диастолического и увеличением пульсово­го давления. Постепенно формируется аортальная конфигурация сердца, верхушечный толчок смещается влево и вниз, выявляется сопутствующий систолический шум над верхушкой сер­дца вследствие дилатации полости левого желудочка, развития относитель­ной митральной недостаточности.

Признаки поражения эндокарда митрального клапана на ранних этапах развития процесса также трудны для диагностики: опреде­ляется ослабление I тона над верхушкой сердца, систолический шум митральной недостаточности продолжительный, с эпицен­тром на верхушке, проводится в подмышечную область, по мере развития гемодинамических особенностей порока появляется ак­цент П тона над легочной артерией, формируется конфигурация сердца, свойственная митральной недостаточности. При пораже­нии митрального клапана возможно формирование сочетанного митрального порока, характеризующегося возникновением хлопа­ющего первого тона, щелчка открытия митрального клапана, прото-, мезо-, пресистолического или диастолического с пресистолическим уси­лением шума митрального стеноза над верхушкой сердца. При фор­мировании сочетанного порока стеноз не бывает резко выражен, в клинике преобладает митральная недостаточность.

При поражении трехстворчатого клапана, встречающегося преимущественно при ИЭ у наркоманов, использующих внутривенные наркотики, аускультативная картина поражения клапана появляется достаточно поздно. Она характеризуется ослаблением первого тона и шумом трикуспидальной регургитации, выслушиваемым в 4-5 межреберьях слева и справа от грудины.

Вторичный ИЭ на фоне имеющегося врожденного или приобретенного порока сердца сложен для ди­агностики. Его симптомы могут быть обусловлены развитием эн­докардита на ранее пораженном клапане и (или) присоединением поражения другого клапана. Важным для постановки диагноза яв­ляется динамическое наблюдение, позволяющее определить изме­нение тонов и шумов сердца, характеризующих уже существовав­ший порок, или появление новых аускультативных и клинических симптомов, типичных для формирующегося порока сердца.

Кроме поражения эндокарда, в клинической картине заболева­ния появляются признаки поражения миокарда. Миокардит может возникать на ранних этапах заболевания как инфекционный про­цесс или появляться позднее, на фоне выраженных нарушений в иммунной системе и развиваться по типу иммунного или аутоим­мунного процесса. Поставить диагноз миокардита на фоне существовавшего или формирующегося порока сердца всегда сложно, так как многие симптомы этих поражений сходны. Для миокардитов характерно появление у больных жалоб на усилива­ющуюся одышку, нарушения сердечного ритма, признаков тоталь­ной недостаточности кровообращения, не поддающихся терапии традиционными средствами (диурети­ками, периферическими вазодилататорами, ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, сердечными гликозидами). При объективном обследовании определяется значительное расширение границ сердца в обе стороны, смещение верхушечного тол­чка влево и вниз, появление сердечного толчка. Тоны сердца глу­хие, часто выслушивается патологический третий тон и формируется протодиастолический ритм галопа, который является неблагоприятным прог­ностическим признаком, свидетельствующим о падении сократи­тельной способности миокарда. В связи с этим интенсивность шумов над областью сердца может снижаться. Важным клиническим признаком, характерным для миокардита, считается появление тя­желых нарушений ритма и проводимости: мерцания и трепетания предсердий, пароксизмальных желудочковых тахикардии, экстрасистолии, внутрижелудочковых и атриовентрикулярных блокад.

Более редкая форма поражения миокарда при ИЭ — инфаркт миокарда. Он возникает в результате по­падания эмбола в коронарную артерию, иногда вследствие коронарита или длительного спазма коронарной артерии на фоне острой инфекции. Инфаркт осложняет течение ИЭ в 5—7% случаев. Достаточно часто инфаркт миокарда у па­циентов с эндокардитами имеет типичную клинику с интенсивны­ми болями, изменением уровня ферментов, электрокардиографи­ческими изменениями. К особенностям данной формы инфаркта миокарда можно отнести затяжное и рецидивирующее течение. У части пациентов инфаркт протекает атипично и диагноз устанав­ливается только на секции.

К редким формам поражения миокарда необходимо отнести развитие абсцессов вследствие микробной эмболии мелких со­судов.

Перикардит при ИЭ развивается редко. Он может возникнуть в результате инфекционного процесса, осложнить течение инфаркта миокарда или быть следствием раз­вившейся уремии. Наиболее часто развивается токсико-аллергический перикардит, характеризующийся болевым синдромом, воз­никновением шума трения перикарда, специфическими изменени­ями на ЭКГ. Экссудативные перикардиты не свойственны инфек­ционному эндокардиту. Осложнением абсцесса миокарда может быть гнойный перикардит.

Поражения сосудов при ИЭ многооб­разны и проявляются в клинике достаточно часто. При поражении мелких сосудов развиваются капилляриты, проявляющиеся петехиальной, иногда принимающей характер сливной, сыпью, прехо­дящей протеинурией при поражении почечных капилляров. Пора­жение более крупных сосудов протекает по типу воспалительной реакции с явлениями альтерации, экссудации, пролиферации. Воспалительный процесс в сосудах может осложняться тромбозами.

Возможно развитие тромбоэмболий эмболами, образованными кусочками тромбоцитарно - бактериальных клапанных вегетаций. Наиболее часто развиваются эмболии сосудов селезенки (55%), приводящие к развитию инфаркта селезенки. К клиническим признакам этого процесса относятся внезапная интенсивная боль в левом подреберье, левой поясничной области с иррадиацией в левое плечо левую половину грудной клетки. При развитии периспленита возможно выявление шума трения селезенки. Иногда процесс сопровождается развитием реактивного плеврита. Возможно повышение температуры тела при развитии тромбоэмболии. Осложнениями инфаркта селезенки могут быть ее абсцессы и разрывы.

Тромбоэмболии почечных сосудов диагностируются примерно у 45% пациентов с ИЭ. Они проявляются появлением интенсивных болей в поясничной области слева или справа, иррадиирующих в паховую область. Возникают дизурические явления, микро- или макрогематурия. При множественных или повторных тромбоэмболиях почечных сосудов возможно нарушение азотовыделительной функции почек. Инфаркт почки может также осложнятся ее абсцессом и разрывом. У части пациентов клиника тромбоэмболии почечных артерий смазана и признаками ее развития может быть только непостоянная гематурия.

Тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей встречается приблизительно у 30% больных ИЭ. При массивных эмболиях развиваются интенсивные боли в грудной клетке, одышка, кровохарканье, инфарктная пневмония с типичной или атипичной клинической, рентгенологической картиной. Тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии могут протекать без выраженного болевого синдрома, с преходящими эпизодами одышки, непостоянным шумом трения плевры. При попадании инфицированных эмболов возможно развитие абсцесса легких.

Тромбоэмболии мозговых сосудов встречаются у 15-17% больных и проявляются либо динамическим нарушением мозгового кровообращения, либо тяжелыми инсультами с очаговой симптоматикой и развитием пара- или тетрапарзеов. Иногда формируются абсцессы мозга, приводящие к быстрому летальному исходу.

Достаточно редко (в 2% случаев) возникают эмболии сосудов глазного дна, приводящие к частичной или полной потере зрения.

При ИЭ возможно развитие в артериях микотических аневризм, которые формируются при попадании в сосудистую стенку инфекционных эмболов и развитии ее воспаления или в случае осаждения возбудителя на стенке сосуда в период бактериемии. Наиболее часто встречаются микотические аневризмы аорты, моз­говых, мезентериальных сосудов, сосудов конечностей. Клиника микотических аневризм зависит от их локализации и величины. Аневризмы аорты могут проявляться болями вследствие сдавления нервных стволов, нарушением кровотока в сосудах конечностей, абдоминальным синдромом при поражении брюшной аорты. Анев­ризмы мезентериальных сосудов характеризуются болевым син­дромом, кишечными кровотечениями, некрозом стенки кишечни­ка. Микотические аневризмы мозговых сосудов имеют различной степени выраженности неврологическую симптоматику. Крупные аневризмы сонных артерий, сосудов конечностей доступны паль­пации и определяются в виде пульсирующей опухоли. Над об­ластью аневризмы можно выслушать систолический шум. Вери­фицировать наличие аневризм, выявленных клинически, можно с помощью аортографии или допплеровского исследования сосудов.

Различные варианты поражения почек встречаются практичес­ки у всех больных ИЭ. Кроме описан­ного ранее инфаркта почки, возможно развитие очагового и диф­фузного нефрита. Для очагового нефрита характерны непостоян­ная небольшая протеинурия и незначительные изменения мочевого осадка. Азотовыделительная функция почек в этих случаях обычно не страдает. Диффузные нефриты проявляются высокой протеинурией, стойкими изменениями мочевого осадка в виде микро- и мак­рогематурии, цилиндрурии, транзиторной лейкоцитурии. У неко­торых больных с диффузными нефритами возможно развитие нефротического синдрома, характеризующегося выраженными отека­ми, постоянной протеинурией и артериальной гипертензией. Если среди признаков нефротического синдрома преобладает отечный, возникают трудности в проведении дифференциальной диагности­ки отечного синдрома, связанного с поражением почек и проявле­ниями недостаточности кровообращения. Диффузные нефриты протекают тяжело, часто осложняются острой почечной недоста­точностью или приводят к развитию хронической почечной недос­таточности, определяющей прогноз заболевания. При длительном течении ИЭ возможно развитие амилоидоза почек (около 3%).

Изменения селезенки встречаются у 40—50% больных. Возмож­но развитие инфаркта селезенки, спленомегалии вследствие септи­ческого мезенхимального спленита или гиперплазии пульпы и фол­ликулов в ответ на воздействие инфекционного агента. Спленоме-галия может сопровождаться явлениями гиперспленизма: лейкопе­нией, тромбоцитопенией, анемией.

Поражения печени протекают по типу гепатомегалии, обуслов­ленной гепатитом или застоем в большом круге кровообращения. Гепатиты протекают длительно, без значительной желтухи и раз­вития печеночной недостаточности. Застой в большом круге ухуд­шает кровоснабжение печени и способствует нарушению ее фун­кции. Наиболее значимы эти изменения для пациентов со вторич­ным ИЭ.

Поражения желудка, кишечника, поджелудочной железы при ИЭ встречаются крайне редко. Наиболее часто наблюдается диспептический синдром, связанный с недоста­точностью кровообращения, осложнениями антибиотикотерапии. Описаны случаи острого абдоминального синдрома, возникающе­го при развитии инфаркта кишечника или острого панкреатита.

В клинике ИЭ чаще стали встречать­ся поражения центральной и вегетативной нервной системы. Они могут быть незначительными и проявляются головными болями, нарушениями сна, снижением настроения. Более тяжелые пораже­ния ведут к развитию энцефалитов, менингоэнцефалитов, абсцес­сов мозга. К наиболее типичным изменениям относят развитие ишемического инсульта на фоне тромбоэмболии мозговых сосудов. К более редким поражениям причислены геморрагические инсульты вследствие разрыва микотических аневризм. У пожилых и ослабленных лиц возможно развитие токсической энцефалопатии на фоне ИЭ, проявляющееся спутанностью сознания, галлюцинациями, что иногда приводит к ошибочной госпитализации больных в психиатрические стационары.

Таким образом, для ИЭ характерны полисиндромность клинических проявлений и отсутствие патогномоничных признаков. Поставить диагноз заболевания позволяет совокупность клинических проявлений и тщательно собранный анамнез.


4.3. Диагностика инфекионного эндоардита


Данные лабораторных исследований помогают выявить признаки воспаления, оценить их выраженность и степень функци­ональных нарушений пораженных органов.

При исследовании пе­риферической крови:

Биохимическое исследование крови в динамике позволяет вы­явить изменения белкового состава: уменьшение количества аль­буминов и нарастание уровня глобулинов в основном за счет фракции α2- и γ -глобулинов. Определяются положительные осадочные пробы — формоловая, тимоловая, сулемовая. При нарушении азотовыделительной функции почек выявляется увеличение мочеви­ны, креатинина и холестерина. Нарушение функции печени харак­теризуются не только изменением белкового состава плазмы крови, но и повышением уровня АЛТ, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, билирубина, развивается гипопротромбинемия. Вследствие изме­нения белкового спектра сыворотки крови возможно появление ложноположительной реакции Вассермана. В крови определяются С-реактивный белок, криоглобулины, изменяется состав иммуно­глобулинов, могут определяться циркулирующие иммунные комплексы.

Для дифференциальной диагностики бактериальных инфекций и небактериальных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, лейкоцитозом, используют NBT-тест (В. Park, S. Fikrig, 1968). У здоровых людей чис­ло NBT-положительных нейтрофилов составляет 30—32%, при бактериальных инфекциях может возрастать до 65—70%.

Наиболее значимым для постановки диагноза ИЭ является бактериологическое исследование крови, позволяющее выделить возбудителя и определить его чувствитель­ность к антибиотикам. В последние годы количество больных с отрицательным результатом бактериологического исследования крови в наших клиниках увеличивается. По данным зарубежных авторов количество эндокардитов с неустановленным возбудителем колеблется от 26 до 6%. Отрицательные результаты бактериологического исследования крови объясняются как изменением этиологии ИЭ, так и нарушением методики исследования, низким качеством используемых сред.

Правила взятия венозной крови для исследования на стерильность и выделение гемокультуры:

В соответствии с рекомендациями ESC (2004) стандартное исследование культуры крови включает:

Среди инструментальных методов диагностики значимым для постановки диагноза ИЭ является уль­тразвуковое исследование сердца. Впервые признаки вегетации на клапанах у больных ИЭ были описаны J. Dillon в 1973 г. в виде множества неравномерных "лохматых" эхосигналов. С помощью двухмерного ультразвукового исследования с допплерографией можно определить крупные вегетации размером не менее 3 мм. При трансторакальном доступе признаки вегетаций обнару­живаются у 50—60% больных. Использование чреспищеводного доступа увеличивает чувствительность ультразвукового метода диагностики до 90-94%. При применении трехмерной ультразвуковой техники возможно выявление вегетаций гораздо меньшего размера 1-1,5 мм.

Для ИЭ характерна полиморфность ультразвуковой картины:

4.4. Активность процесса и варианты течения

В зависимости от выраженности клинических и лабораторных признаков заболевания выделяют максимальную (Ш), умеренную(П) и минимальную (I) активность патологического процесса.



Критерий

Степень активности



Ш

П

I

Лихорадка

39—40 "С

37—38 "С

Субфебрильная или нормальная

Озноб

+

±

-

Пот

+

±

-

Общее состояние

Тяжелое

Средней тяжести

Относительно удовлетворительное

Увеличение селезенки

+

+

±

Диффузный нефрит

+

+

±

Формирование порока

Быстрое

Медленное

Медленное

Динамика сердечных шумов

Быстрая

Медленная

Медленная

Миокардит

Диффузный

Очаговый

Очаговый

Сердечная недоста­точность

+

±

±

Геморрагии

+

±

-

Тромбоэмболии

+

±

-

Артралгии, артрит



±

±

Гемокультура

+

+

±

СОЭ, мм/ч

40 и более

20—40

20

Анемия

+

+

±

Лейкопения

Иногда лейкоцитоз

+

±

Тромбоцитопення

+

+

±

Формоловая проба

+

±

-

СРБ

+

±

-

Фибриноген, г/л

6—10

5—6

4—5

Гамма-глобулины

25—45%

20—25%

10—15%

Примечание:"+" частое наличие или значительная выраженность сим­птома; "±" необязательное наличие или меньшая выраженность; "-" отсутствие симптома.

Дискутируется вопрос о вариантах течения ИЭ. Как указывалось ранее, в последние годы наблюдается тенденция к выделе­нию острого течения длительностью до 6 недель, которое харак­терно для первичных форм, вызываемых высоковирулентными возбудителями; подострого течения — наиболее часто встречаю­щегося варианта, с типичной клинической картиной в виде лихорад­ки, ознобов, потливости, узелков Ослера, петехиальной сыпи, симптома Лукина, изменения ногтевых фаланг; затяжного течения дли­тельностью более 3 месяцев с нерезко выраженной клинической картиной, характеризующейся невысокой температурой тела, ред­кими познабливаниями, незначительными нарушениями общего состояния и развитием тяжелых осложнений: геморрагических ин­сультов, разрывов микотических аневризм, тромбоэмболий, кото­рые иногда являются причиной обращения больного к врачу; ати­пичного течения, характеризующегося наличием 1—2 симптомов заболевания с моносиндромным поражением внутренних органов, выраженным нефротическим синдромом, синдромом поражения нервной системы, синдромом недостаточности кровообращения, с лихорадкой или без нее.

4.5. Диагностические критерии

В течение последнего десятилетия при постановке диагноза ИЭ иcпользуютcя диагностические критерии, разработанные исследовательской группой Даремского университета под руководством D.Durack (1994). Представленные критерии позволяют диагностировать:

В соответствии с этими критериями клинико-лабораторные и инструментальные признаки ИЭ объединены в две группы – большие и малые критерии.

^ Большие критерии

Малые критерии

Достоверный или определенный ИЭ диагностируется в тех случаях, когда имеется два больших критерия или один большой и три малых или пять малых критериев. Кроме этого, диагностическое значение придается результатам морфологического и микробиологического исследования операционного или аутопсийного материала – выделение возбудителя из вегетаций, эмболов, миокардиальных абсцессов или морфологические изменения в виде вегетаций, абсцессов, подтвержденных гистологически.

Диагноз вероятного (возможного) ИЭ может быть выставлен в тех случаях, когда имеющиеся данные, характерны для ИЭ, но не позволяют отнести его ни к достоверному, ни к отвергнутому.

ИЭ может быть отвергнут в тех случаях, когда имеется точный альтернативный диаг- ноз, или симптомы болезни исчезли при проведении антибиотикотерапии менее 4 дней, или отсутствуют морфологические признаки ИЭ при исследовании операционного или аутоп-сийного материала.
4.6. Дифференциальный диагноз.

В связи с атипичностью клинической картины, наблюдае­мой при современном течении ИЭ , в перечень забо­леваний для дифференциальной диагностики входят острые инфек­ции: брюшной тиф, малярия. Серологическое исследование крови на тифо-паратафозную группу, исследование толстой капли на плазмодиев малярии позволяют исключить эти инфекции.

Иног­да возникают трудности при дифференциальной диагностике эн­докардитов и висцерального сифилиса, при котором выслушивает­ся шум над аортой, возникают артралгии, отмечаются лихорадочная реакция, положительная реакция Вассермана. Дифференциаль­ная диагностика базируется на результатах специфических сероло­гических исследований, в частности на реакции иммобилизации бледной трепонемы.

При дифференциальной диагностике ИЭ и острой ревматической лихорадки следует учитывать данные анамнеза о перене­сенной стрептококковой инфекции, лихорадочную реакцию, купи­рующуюся традиционными дозами антибиотиков в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами и иногда глюкокортикоидами, чаще митральную локализацию пороков сер­дца; отсутствие тромбоэмболий, наличие симметричного артрита, его мигрирующий характер, нарастание титра антистрептококковых антител.

При системной красной волчанке, как и при ИЭ, отмечаются лихорадка, артралгии, мочевой синдром, признаки поражения сердца — волчаночный эндокардит Либмана—Сакса. Дифференциальная диагностика базируется на анам­нестических данных о связи заболевания с инсоляцией, родами, абортами, лекарственной аллергией; характере лихорадки, которая контролируется глюкокортикоидами; отсутствии ознобов; редких тромбоэмболиях; выявлении волчаночной бабочки, аллопеции; быстрой резкой потере массы тела. При наличии признаков пора­жения сердца клиническая картина характеризуется большим пос­тоянством, чем при инфекционных эндокардитах. Часто встреча­ются полисерозиты. Наряду с клиническими критериями диагностическое значение имеет выявле­ние антинуклеарных антител, антител к ДНК, Smith- антигена, LE-клеток в высоких титрах.

Большие трудности существуют при проведении дифференциальной диагностики ИЭ и поражений сердца при антифософолипидном синдроме ( АФС). АФС, описанный в 1986 году английским ревматологом Huges представляет симптомокомплекс, возникающий при наличии антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, антитела к ß-2-гликопротеину-1), проявляющийся артериальными и венозными тромбозами различной локализации, акушерской патологией, тромбоцитопенией. Одним из вариантов поражения сердца при АФС является развитие эндокардита с формирование тромботических вегетаций на клапанах. Основу дифференциального диагноза в данном случае составляют результаты микробиологического исследования, иммунологических тестов для выявления АФЛ антител, особенности сопутствующей патологии и клинической картины.

При дифференциальной диагностике ИЭ и лимфогранулематоза необходимо учитывать высокую, контролируемую цитостатиками и глюкокортикоидами лихорад­ку, отсутствие признаков поражения сердца, шумы над областью сердца, которые обычно выявляются при развитии сопутствующей анемии, результаты рентгенологического исследования, биопсии лимфатических узлов, лимфографии.

Миеломная болезнь имеет общие с ИЭ симптомы: лихорадка, потливость, анемия, поражения почек, изменения белкового спектра крови. Исключить ИЭ позволяют отсутствие признаков клапанного пораже­ния сердца, наличие поражения плоских костей, выявление белка Бенс-Джонса, отрицательная гемокультура.

4.7. Протезные инфекционные эдокардиты.

ИЭ у больных с протезированными клапанами сердца в последние годы встречается значительно чаще в связи с увеличением количества больных, оперированных по по­воду приобретенных и врожденных пороков сердца, ИЭ. Протезные эндокардиты могут возникать вслед­ствие прямого бактериального заражения ложа клапана, протеза или шовного материала, в результате реактивации ИЭ, вторичной гематогенной инфекции во время опера­ции или в послеоперационном периоде.

В зависимости от времени возникновения после проведенного оперативного вмешательства выделяют ранние и поздние "протез­ные" эндокардиты.

Ранние "протезные" эндокардиты могут возни­кать на госпитальном этапе и в период реабилитации. ИЭ госпитального периода обычно возникает в связи с интраоперационным инфицированием (имплантация загрязнен­ного протеза, инфицирование шовного материала) или инфекцион­ными осложнениями на фоне неустойчивой гемодинамики раннего послеоперационного периода (медиастенит, пневмония, флебит).

ИЭ, развивающийся в период реабилита­ции, может возникнуть в течение 2 месяцев после проведенного оперативного вмешательства. Причинами возникновения эндокардита могут быть проявления активности рев­матического процесса, простудные заболевания, эпизоды деком­пенсации кровообращения. Поздний "протезный" эндокардит раз­вивается через 2 и более месяцев после проведенного оперативного лечения и может быть спровоцирован респираторными и другими инфекциями, диагностическими и лечебными манипуляциями, проводимыми без применения антибиотиков.

В 1980 г. J. Bricks et at. были предложены диагностические кри­терии протезного ИЭ:

При наличии 2 положительных посевов крови на один и тот же возбудитель или 3 и более клинико-лабораторных крите­риев диагноз считается достоверным.

4.8. Инфекционный эндокрдит при врожденнх пороках сердца.

ИЭ при врожденных пороках сердца, по данным различных авторов, осложняет течение порока в 21,7% случаев (В. И. Францев, В. Г. Селивоненко, 1986). При постановке диагноза ИЭ у пациентов, страдающих врожденными пороками сердца, необходимо учитывать следующие признаки:

    1. Инфекционный эндоардит у пожилых.

ИЭ у пожилых пациентов протекает атипично и труден для диагностики. Обычно заболевание развива­ется как первичный процесс на фоне хордально-папиллярной не­достаточности митрального клапана, обусловленной в ряде случаев перенесенным инфарктом миокарда. Кроме этого имеется ряд предрасполагающих факторов, свойственных больным этого возраста – сахарный диабет, длительно стоящие катетеры, трофические язвы кожи. Наиболее частыми возбуди­телями эндокардита у пожилых людей являются фекальный стрептококк и грамотрицательные микроорганизмы. Источником инфекции мо­гут быть хронические воспалительные процессы мочеполового тракта: пиелонефрит, аденома, оперативные вмешательства. Лихо­радка, ознобы, кожные проявления эндокардита редко встречаются у этих больных. Температура тела нормальная или субфебрильная. Первыми проявлениями заболевания могут быть тромбоэмболии, тотальная недостаточность кровообращения, которая и определяет прогноз заболевания, почечная недостаточность, анемия неясного генеза, потеря массы тела. В связи с атипичностью течения частота диагностических ошибок в этом возрасте достигает 50%, в возрасте моложе 50 лет — 25%. Необходимо обратить особое внимание на проведение дифференциальной диагностики с опухолевыми процессами, почечной патологией у этой категории больных.

4.10. Инфекционный эндокардит наркоманов

Особую форму ИЭ представляет ИЭ наркоманов. Количество людей, страдающих наркотической зависимостью, постоянно увеличивается, причем количество зарегистрированных больных значительно меньше общего количества наркоманов. ИЭ наркоманов чаще протекает как первичный процесс с поражением правых отделов сердца, и в первую очередь, трехстворчатого клапана. Наиболее часто выделяют из крови этой категории больных золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, сочетание золотистого стафилококка и грибов рода Candida. Достаточно часто в клинической картине встречаются повторные ТЭЛА, которые часто и определяют прогноз у этой категории больных

4.11. Особенности клинической картины, связанные с видом возбудителя.

ИЭ вызванные зеленящим стрептококком, протекают обычно как вторичные процессы на фоне врожденных или приобретенных пороков сердца, характеризуются подострым течением, умеренной или минимальной активностью, нерезко выраженными септическими проявлениями, частым развитием иммуннозависимых синдромов - миокардита, нефрита, васкулита, артрита. Для данной этиологии эндокардита более характерна аортальная локализация процесса.

^ Энтерококковый эндокардит чаще развивается у пожилых пациентов как острый процесс, поражающий аортальный и митральный клапан, протекающий с умеренной или максимальной активностью. Частота первичных и вторичных эндокардитов примерно одинакова.

Эндокардиты, вызванные золотистым стафилококком, могут быть первичными, вторичными, протезными. Протекают остро, с высокой активностью, быстрым разрушением клапанов, чаще митрального, развитием абсцессов, поражением ЦНС. При развитии эндокардита, обусловленного эпидермальным стафилококком, чаще отмечается подострое течение с умеренной активностью и более частым поражением аортального клапана. Однако клиническая картина имеет достаточное сходство с эндокардитом, вызванным золотистым стафилококком.

Для ИЭ, вызванных группой НАСЕК, характерно подострое течение, наличие выраженных клапанных вегетаций, эмболий, застойной сердечной недостаточности, периферических признаков болезни.

^ Грибковые эндокардиты чаще поражают левые отделы сердца, вегетации достигают в размерах 2 и более см, характерны эмболии, абсцессы.

4.12. Лечение инфекционных эндокардитов

Основу терапевтического лечения составляют антимикробные препа­раты и в первую очередь — антибиотики (антибактериальные средства) – лекарственные средства, имеющие широкий спектр действия и подавляющие жизнедеятельность не только бактерий, но и грибков и простейших и других микроорганизмов.

Для всех антимикробных препаратов характерно наличие ряда общих свойств. Точкой приложения действия этих препаратов является структуры микроорганизма, а не макроорганизма. Активность антимикробных препаратов со временем снижается, что приводит у формированию резистентности ( лекарственной устойчивости) к препаратам у микроорганизмов. Развитие резистентности обусловлено несколькими механизмами. К ним относятся:

Классификации антибактериальных препаратов, базирующиеся на различных принципах построения.

Так в зависимости от источников получения антибиотики подразделяются на:

В зависимости от типа действия выделяют две группы препаратов:

^ Правила назначения антибактериальных препаратов при лечении ИЭ


Классификация антимикробных средств по химической структуре

1. ß-лактамные антибиотики, имеющие в структуре ß-лактамное кольцо - пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, оказывают бактерицидное действие путем нарушения синтеза клеточной стенки бактерий. Сходство химической структуры обуславливает перекрестные аллергические реакции у некоторых пациентов. Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к действию ß-лактамаз, ферментов, вырабатываемых некоторыми грам-положительными и грам-отрицальными микроорганизмами. Карбапенемы более устойчивы к действию этих ферментов.

В настоящее время группа пенициллинов включает большое количество препаратов, различающихся по источникам получения, химической структуре, особенностям противомикробного действия, чувствительности или устойчивости к ß – лактамазам.

К природным пенициллинам или пенициллинам первого поколения относится бензилпенициллин (Вenzylpenicillin).Синонимы: бензилпенициллин-КМ, бензилпенициллина калиевая соль, бензилпенициллиа натриевая соль, бензилпенициллина натриевая соль кристаллическая, пенициллинG натриевая соль.

Выпускается во флаконах , содержащих порошок для инъекций по 250 000, 500 000,

1 000 000, 1 500 000, 5 000 000, 10 000 000 ЕД.

Эффективен в отношении Грам-положительных кокков - стрептококков(особенно БГСА), пневмококков, энтерококков (устойчивы к низким концентрациям), стафилококков, однако большинство штаммов (S.aureus, S.epidermidis) устойчивы, так как вырабатывают b- лактамазы; Грам – отрицательных кокков - менингококков, гонококков (в большинстве случаев устойчивы); Грам-положительных палочек - листерий, возбудителей дифтерии, сибирской язвы; спирохет - бледной трепонемы, лептоспиры, боррелии, спорообразующих анаэробов - клостридий, неспорообразующих - пептококков, пептострептококкиов, фузобактерии (основной представитель неспорообразующих анаэробов кишечника В.fragilis устойчив),
актиномицет.

После приема внутрь бензилпенициллин быстро разрушается соляной кислотой желудочного сока, поэтому применяется парентерально. Распределяется в различных тканях и жидкостях человеческого организма – легких, почках, слизистых оболочках кишечника, костях, репродуктивных органах, плевральной и синовиальной жидкости. Выводится преимущественно через почки, период полувыведения около часа (0,5 - 0,7), увеличивается при почечной недостаточности. При лечении ИЭ суточная доза составляет 20 000 000 - 30 000 000 – 50 000 000 ЕД. К достоинствам препарата можно отнести выраженное бактерицидное действие в отношении таких возбудителей ИЭ как стрептококки, низкую токсичность, низкую стоимость. Недостатки препарата связаны с приобретенной резистентностью стафилококков, пневмококков, высокой аллергенностью, перекрестной со всеми пенициллинами.

^ Побочные явления: аллергические реакции проявляющиеся сыпью, отеком Квинке, лихорадкой, эозинофилией, анафилактическим шоком; местнораздражающее действие, чаще при внутримышечном введении калиевой соли; нейротоксичность, выражающаяся появлением судорог (чаще у детей), при применении высоких доз пенициллина, особенно при почечной недостаточности; гиперкалиемия при использовании высоких доз калиевой соли у пациентов с почечной недостаточностью (1 млн. ЕД содержит 1,7 ммоль калия); усиление отеков у пациентов с сердечной недостаточностью при введении больших доз натриевой соли (1 млн. ЕД содержит 2,0 ммоль натрия).

^ Лекарственные взаимодействия: синергизм при сочетании с другими бактерицидными антибиотиками, например с аминогликозидами (нельзя смешивать в одном шприце). Не оправданы комбинации с сульфаниламидами.

Феноксиметилпенициллин(Phenoxymethylpenicillin). Синонимы: пенициллинV, мегациллин.

Выпускается в таблетках по 100, 250, 500 и 1000 мг; сироп; гранулы для приготовления суспензии.

По спектру противомикробной активности не отличается от пенициллина, стабилен при приеме внутрь. Всасывается в ЖКТ на 60%. Период полувыведения - около 1 ч. Принятые внутрь 0,5 г феноксиметилпенициллина примерно соответствует в/м введенной дозе 300 000 ЕД пенициллина.

Показания: применяется для профилактики ИЭ, лечения тонзиллофарингитов, вызванных БГСГА

Противопоказания: см. бензилпенициллин.

Способ применения: по 0,25-0,5 г каждые 6 ч. При стрептококковом тонзиллофарингите по 0,25 г каждые 8 ч или по 0,5 г каждые 12 ч, обязательно в течение 10 дней. Для профилактики ревматической лихорадки по 0,25 г каждые 12 ч. Принимать внутрь за 1 ч до еды.

^ Бензатинфеноксиметилпенициллин (Benzatinphenoxymethylpenicillin).Синонимы:оспен

Относится к производным феноксиметилпенициллина. По сравнению с ним быстрее всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность не зависит от пищи. Применяется при стрептококковых (БГСА) инфекциях легкой и средней степени тяжести.

Выпускается в таблетках по 250 000 и 500 000 ЕД; суспензия 750 000 ЕД в 5 мл.

Полусинтетические пенициллины представлены следующими препаратами. Оксациллин (Oxacillinum):этот препарат в отличие от природных пенициллинов устойчив к действию пенициллиназы (из группы ß-лактамаз), которую продуцируют большинство штаммов S. aureus. Поэтому оксациллин эффективен в отношении пенициллин-резистентных S. Aureus (PRSA). В остальном, антибактериальный спектр такой же, как у пенициллина, но степень активности значительно меньше. В стационарах, особенно в отделениях интенсивной терапии и реанимации распространены штаммы S. aureus, устойчивые к метициллину – первому представителю препаратов второго поколения, пенициллиназоустойчивому лекарственному средству, который в настоящее время снят с производства. Они известны под названием MRSA (methicilline-resistant S. aureus) и характеризуются полирезистентностью, которая обусловлена появлением атипичных пенициллинсвязывающих белков, а не гидролизом ß-лактамазами.

Выпускается в таблетках и капсулах по 0,25 г, во флаконах по 0,25 г и 0,5 г порошка для приготовления раствора для инъекций.

Оксациллин устойчив в кислой среде, но всасывается в ЖКТ всего на 20-30%. Пища снижает биодоступность. Плохо проникает через гемато-энцефалический барьер. Период полувыведения около 0,5 часа.

Показания: стафилококковые инфекции (за исключением вызванных MRSA).

^ Способ применения: назначается внутрь - по 0,5 г каждые 4-6 часов за 1-1,5 часа до еды, парентерально от 4 до 12 г в сутки в 4-6 введений. При лечении ИЭ доза колеблется от 8 до 12 г в сутки.

^ Побочные явления сходны с возникающими при парентеральном введении бензил- пенициллина. Кроме этого отмечаются диспептические расстройства, повышение активности трансаминаз печени, при введении высоких доз (суточная доза более 6 г), снижение уровня гемоглобина, нейтропения, транзиторная гематурия у детей.

Аминопенициллины – ампициллин (Ampicillinumm)) и амоксициллин (Amoxycillinum) относятся к пенициллинам с расширенным спектром действия.

Ампициллин выпускается в таблетках и капсулах по 0,25 г ампициллина тригидрата, во флаконах по 0,25 г и 0,5 г порошка для приготовления раствора для инъекций в виде натриевой соли.

Ампициллин в отличие от бензилпенициллина действует на такие грамотрицательные бактерии как ^ E.coli, Р. mirabilis, сальмонеллы, шигеллы (последние часто резистентны), Н. influenzae, более активен по отношению к энтерококкам (E.faecalis) и листериям, менее активен по отношению к стрептококкам, пенициллиночувствительным стафилококкам, спирохетам, анаэробам. Ампициллин не активен по отношению к таким грамотрицательным возбудителям как синегнойная палочка (P.aeruginosa), клебсиеллы, серрации и многие другие. Разрушается пенициллиназой, вырабатываемой стафилококками, поэтому не действует на PRSA.

Устойчив в кислой среде. При приеме натощак биодоступность составляет 30-40%, при приеме после еды 15-20%. Плохо проходит через гемато-энцефалический барьер. Выводится с мочой и с желчью. Период полувыведения 1час.

Показания: острые бактериальные инфекции верхних дыхательных путей, внебольничная пневмония (при необходимости парентерального введения), инфекции желчевыводящих путей, кишечные инфекции – сальмонеллез, бактериальный менингит, ИЭ (бактериальный), лептоспироз.

^ Способ применения: внутрь - по 0,5 г каждые 6 часов за 1 час до еды, парентерально - 2-6 г в сутки в 4 введения, при менингите и ИЭ суточная доза составляет 8-12 г и вводится внутривенно капельно. Растворы готовятся на физиологическом растворе натрия хлорида или воде для инъекций и используются тотчас. Хранение раствора приводит к снижению активности препарата.

^ Побочные явления: диспептические и диспепсические расстройства, нарушение кишечной микрофлоры, сыпь (у 5-10% пациентов), которая, может быть не связана с аллергией на пенициллины и может пройти без отмены препарата. Предрасполагающим к появлению сыпи фактором является инфекционный мононуклеоз.

Амоксициллин (Amoxycillinum).Синонимы: Флемоксин солютаб (Flemoxinum solutaby),Хиконцил

Выпускается в таблетках по 0,25 г и 0,5 г, растворимых таблетках по 0,125 г, 0,25 г, 0,375 г, 0,5 г, 0,75 г и 1,0 г, капсулах по 0,25 г и 0,5 г, гранулах для приготовления суспензии.

Амоксициллин является производным ампициллина с улучшенной фармакокинетикой при приеме внутрь. По спектру активности близок к ампициллину, но всасывается в желудочно-кишечном тракте в 2-2,5 раза лучше, биодоступность составляет 95% и не зависит от приема пищи. Создает более высокие и более стабильные концентрации в крови. Период полувыведения составляет 1-1,3 часа.

Показания: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, эрадикация ^ H. pylori (в комбинации с антисекреторными препаратами и другими антибиотиками), боррелиоз (болезнь Лайма), профилактика ИЭ (бактериального). Не применяется для лечения шигеллеза и сальмонеллеза.

^ Способ применения: внутрь - по 0,5 - 1,0 г каждые 8 часов независимо от приема пищи, для профилактики ИЭ - 3,0 г однократно.

Побочные явления: сходны с таковыми при приеме ампициллина.

Ингибиторзащищенные аминопенициллины: уназин (ампициллин + сульбактам) и аугментин (амоксицтллини+ клавуланат нитрия).

Уназин(Unasinum). Синонимы: Сулациллин, Сультасин, Сультамициллин.

Выпускается в порошке для приготовления суспензии для приема внутрь 0,25 г в 5 мл, таблетках по 0,375 г, флаконах с лиофилизированным порошком для инъекций по 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 г.

Спектр противомикробной активности расширен за счет PRSA, штаммов H.influenzae, продуцирующих ß-лактамазу, некоторых представителей Enterobacteriaceae и B. Fragilis. Период полувыведения 1 час.

^ Способ применения: парентерально суточная доза составляет от 1,5 до12 г в 3-4 введения, внутрь 0,375 – 0, 75 г каждые 12 часов.

Антисинегнойные пенициллины представлены карбоксипенициллинами и уреидопенициллинами. По антисинегнойной активности препараты можно расположить следующим образом: карбенициллин < тикарциллин=азлоциллин < пиперациллин. Антисинегнойные пенициллины разрушаются стафилококковой пенициллиназой.

Карбоксипенициллины

Карбенициллин (carbenicillinum). Синонимы: Карбенициллина динатриевая соль

Выпускается в порошке для инъекций по 1 г во флаконе.

Активен в отношении ^ P. aeruginosa, а также некоторых ампициллиноустойчивых грамотрицательных бактерий (энтеробактеры, протеи, морганелла). Многие штаммы синегнойной палочки приобрели устойчивость к данному препарату, поэтому почти полностью утратил свое значение.

Применяется только парентерально. Плохо проникает через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Период полувыведения около 1 ч.

Показания: инфекции, вызванные синегнойной палочкой при отсутствии других препаратов.

^ Способ применения: внутривенно медленно в течение 30-60 минут. Расчет суточной дозы из соотношения 0,4-0,6 г / кг, вводится в 6-8 введений.

Побочные явления: аллергические реакции, местнораздражающее действие, торможение агрегации тромбоцитов, иногда тромбоцитопения, нарушения электролитного баланса - гипернатриемия, гипокалиемия, нейротоксичность.

Ингибиторзащищенные карбоксипенициллины

Тикарцеллин + клавуланат. Синонимы Тиментин

Выпускается во флаконах по 3,1 г порошка для приготовления раствора для инъекций. Представляет комбинацию тикарциллина с клавуланатом в соотношении 30:1. Активен в отношении Грам(+) кокков, в том числе стафилококков (включая PRSA), стрептококков, энтерококков, Грам(-) палочек семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), P.aeruginosa (но не превосходит тикарциллин), неферментирующих бактерий - S.maltophilia, спорообразующих и неспорообразующих, включая B.fragi.

Период полувыведения - 1 час. Выводится почками, при почечной недостаточности период полувыведения значительно возрастает

Показания:нозокомиальная пневмония, инфекции дыхательных путей при муковисцидозе, тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции МВП, интраабдоминальные и тазовые инфекции, тяжелые инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу), сепсис.

^ Способ применения: По 3,1 г каждые 4-6 ч внутривенно капельно (за 30 мин).

Побочные явления: нейротоксичность (тремор, судороги), электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия - особенно у пациентов с сердечной недостаточностью), нарушение агрегации тромбоцитов.

rabochaya-uchebnaya-programma-fgou-vpo-mgup-uchebno-metodicheskij-kompleks-msis-puhovskij-2011-federalnoe-gosudarstvennoe.html
rabochaya-uchebnaya-programma-informatika-7-klass-bazovij-uroven-tretij-god-obucheniya-g-raduzhnij.html
rabochaya-uchebnaya-programma-istoriya-gorodov-080504-gosudarstvennoe-i-municipalnoe-upravlenie.html
rabochaya-uchebnaya-programma-kalyakinoj-lyudmili-vladimirovni-uchitelya-informatiki-visshej-kategorii-po-predmetu-informatika-i-ikt-bazovij-kurs-dlya-osnovnoj-shkoli-8-9-klassi-stranica-2.html
rabochaya-uchebnaya-programma-kursa-ekonomicheskaya-i-socialnaya-geografiya-mira-dlya-10-go-klassa-poyasnitelnaya-zapiska.html
rabochaya-uchebnaya-programma-kursa-opd-v-03-tipologiya-francuzskogo-i-russkogo-yazikov.html
  • ucheba.bystrickaya.ru/programi-z-chitannya-zagalnoosvtnh-navchalnih-zakladv-dlya-rozumovo-vdstalih-uchnv-5-10-klasv-z-navchannyam-movami-naconalnih-menshin.html
  • write.bystrickaya.ru/g-lisva-ul-chapaeva-d-19-telfaks.html
  • kolledzh.bystrickaya.ru/5-m-o-m-e-n-t-i-d-i-n-a-m-i-k-a-t-v-e-r-d-o-g-o-t-e-l-a-metodicheskie-ukazaniya-po-fizike-dlya-studentov-zaochnikov.html
  • nauka.bystrickaya.ru/ultra-rapid-stranica-7.html
  • kanikulyi.bystrickaya.ru/vzlet-i-padenie-kataloga-mtv-ili-kak-video-pogubilo-zvezdu-radio.html
  • occupation.bystrickaya.ru/nauchno-metodicheskoe-posobie-pod-redakciej-doktora-psihologicheskih-nauk-l-m-mitinoj-rekomendovano-koordinacionnim-sovetom-po-psihologii-ministerstva-obshego-i-professionalnogo-obrazovaniya-rf.html
  • lecture.bystrickaya.ru/a-i-hasanova-leumettk-ekologiya-zhne-trati-damu.html
  • prepodavatel.bystrickaya.ru/str106-neozhidannij-rakurs-kniga-kak-kniga-esli-uchest-s-listami-ne-zapolnennimi-tekstom-samogo-tulaevskogo.html
  • university.bystrickaya.ru/glava-pyataya-korallovoe-ozherele-nikolaj-nikolaevich-drozdov.html
  • klass.bystrickaya.ru/arhitektura-informacionnoj-seti-etapi-razvitiya-telekommunikacionnih-i-vichislitelnih-sistem-i-setej-2.html
  • knowledge.bystrickaya.ru/municipalnoj-celevoj-programmi-modernizaciya-zdravoohraneniya-goroda-volgodonska-na-2011-2012-godi-stranica-6.html
  • assessments.bystrickaya.ru/civil-liberties-and-rights-i-programma-metodicheskie-ukazaniya-i-kontrolnie-zadaniya-dlya-studentov-specialnosti.html
  • paragraf.bystrickaya.ru/zastavka-programmi-tv-novosti-1527-robot-stranica-2.html
  • uchit.bystrickaya.ru/uchebnaya-programma-ekonomika-i-upravlenie-na-predpriyatiyah-geologorazvedochnoj-otrasli-72-chas.html
  • thescience.bystrickaya.ru/i-artyuhova-vpervom-klasse-bez-problem-stranica-2.html
  • essay.bystrickaya.ru/burunduk-kaya-kratkij-slovar-krim-geograficheskie-nazvaniya-predstavlyaet-soboj-spravochnoe-izdanie-rasschitannoe.html
  • teacher.bystrickaya.ru/glava-28-obzhalovanie-reshenij-i-opredelenij-uchebnik-dlya-vuzov-material-podgotovlen-s-ispolzovaniem-pravovih-aktov.html
  • desk.bystrickaya.ru/parfyumer-istoriya-odnogo-ubijci-stranica-6.html
  • ucheba.bystrickaya.ru/prilozhenie-1-volni-i-chastici-kvantovaya-mehanika-v-dvuh-slovah-arnold-mindnll.html
  • shpargalka.bystrickaya.ru/urok-15-sistematicheskij-kurs-v-treh-tomah-tom-ii.html
  • upbringing.bystrickaya.ru/lekciya-st-prep-rzhonsnickaya-yu-b-stranica-3.html
  • institut.bystrickaya.ru/struktura-upravleniya-sobitiyami-zheltaya-kniga-posobie-dlya-nachinayushih-sostavlennoe-na-osnove-ucheniya-g-p-grabovogo.html
  • paragraph.bystrickaya.ru/metodicheskie-rekomendacii-k-nachalu-2008-2009-uchebnogo-goda-stranica-8.html
  • kolledzh.bystrickaya.ru/44-kompyuternie-perevodchiki-s-odnogo-yazika-na-drugoj-v-p-dyakonov-i-v-abramenkova-e-v-petrova.html
  • doklad.bystrickaya.ru/ukazatel-avtorov-socialno-politicheskie-transformacii-v-rossii.html
  • essay.bystrickaya.ru/chuvstvo-pravdi-i-vera-k-s-stanislavskij-rabota-aktera-nad-soboj.html
  • shpora.bystrickaya.ru/zakonodatelnie-funkcii-1-predmet-i-metod-istorii-gosudarstva-i-prava-zarubezhnih-stran-ego-mesto-i-znachenie.html
  • bukva.bystrickaya.ru/shpargalka-po-grazhdanskomu-processualnomu-pravu.html
  • nauka.bystrickaya.ru/uglublenie-hristianstva-s-pomoshyu-solnechnoj-sili-mihaila-znachenie-okolozemnih-nebesnih-tel-dlya-zhizni-cheloveka.html
  • upbringing.bystrickaya.ru/metodicheskie-rekomendacii-po-provedeniyu-shkolnogo-i-municipalnogo-etapa-olimpiadi-po-informatike-v-respublike-mordoviya.html
  • holiday.bystrickaya.ru/mezhdunarodnaya-pedagogicheskaya-akademiya-s-vberezin-k-sliseckij-e-anazarov-psihologiya-narkoticheskoj-zavisimosti-i-sozavisimosti-monografiya-stranica-5.html
  • ekzamen.bystrickaya.ru/sistema-tradicij-osnova-uklada-zhizni-shkoli-mou-sosnovskaya-oosh.html
  • institut.bystrickaya.ru/truba-do-sochi-dovedet-vremya-novostej-sitnina-vera-gorelov-nikolaj-12092007-165-str-1.html
  • textbook.bystrickaya.ru/issledovanie-ippoterapiya.html
  • credit.bystrickaya.ru/organizaciya-strahovaniya-v-rossijskoj-federacii-chast-2.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.